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혈관은 생체 내 모든 조직에 산소, 영양분의 공급 및 노폐물 처리를 담당하는 필수적인 통로로서 혈관 내피 세포 및 혈관 평활근 세포가 주요 기능을 담당하고 있다. 본 연구실에서는 혈관의 발생 기전 및 혈관 질환의 원인을 규명하고, 이를 기초로 새로운 치료제를 개발하는데 연구 목표를 두고 있다. 세부적으로는 1) 줄기세포를 이용한 혈관 분화/발생 연구, 2) 다양한 혈관 질환의 원인 규명 및 새로운 질환 타겟 발굴, 3) 혈관 질환 치료를 위한 신약 개발 연구 이다.
연구 분야
1. 줄기세포를 이용한 혈관 분화/발생 연구
Human embryonic stem cell (hESCs)은 자가재생능(self-renew), 전분화능(pluripoetency)을 가지고 있으며 이러한 특징으로 인해 새로운 재생 의학 치료(regenerative medicine therapy)를 위한 중요한 공급원으로 인식되고 있다.
hESCs 을 이용하여 혈관을 구성하는 세포인 vascular endothelial cells이나 smooth muscle cells로 분화를 유도함으로써 혈관질환을 가지고 있는 환자를 치료하기 위해 사용 할 수 있다. 그러나 환자에게 적용하는데 있어서 면역적합성에 문제가 생길 수 있고, hESCs에서 유래한 혈관내포세포를 다른 세포로 분화하지 않은 상태로 많은 양의 혈관내피세포를 배양하며 유지하는데 어려움이 있다. 또한 최근까지 ESC를 이용한 EC분화 연구는 대부분 생쥐유래 ESC을 이용한 연구로써 사람유래 ESC과 상당한 차이가 있는 것으로 밝혀지고 있다.
따라서 본연구실에서는 hESCs를 embryonic body(EB)를 만들어서 혈관내피세포로 분화를 유도할 때, 더욱 효율적으로 hESCs가 혈관내피세포로 분화 할 수 있는 방법들을 연구하여 세포치료에 응용하고자 한다. 또한 생쥐의 혈관 발달 과정이 아닌, 인간배아줄기세포를 이용한 직접적인 혈관 발생기전을 연구함으로서, 인간 혈관발생에 중요한 새로운 조절인자를 발굴하고 그 분화조절 기전을 분석하여 인간의 혈관발생을 이해하고자 한다.
2. 혈관 질환의 신규 질환 타겟 발굴 및 치료제 개발
현대사회의 고령화와 더불어 서구식 사회문화의 도입은 각종 혈관계 질환의 발병빈도를 높이고 있으며, 이는 사회경제적으로 큰 비용의 요구와 더불어 혈관계 질환의 치료와 예방에 대한 연구의 필요성을 부각시키게 되었다. 특히, 본 연구실에서는 현재 혈관 평활근 세포의 비정상적인 증식/분화와 관련된 질환, 당뇨 등으로 인한 눈 혈관의 비정상적 신생 및 투과성의 증가, 유전자 돌연변이 등에 의한 유전성 혈관 질환 등에 대한 연구를 수행 중에 있다. 또한 이러한 기초 연구 결과는 환자 조직을 이용한 임상 연구와 접목하여 (Translational Research) 새로운 질환 타겟 및 마커를 발굴하고, 또한 줄기세포 및 유전자 등을 이용한 새로운 치료제 개발 연구에 응용하고 있다.
(1) 안혈관질환 (당뇨성 망막증 및 노인성 황반변성) 인구의 노령화로 노인성 황반변성 (wet type age-related macular degeneration)및 당뇨로 인한 당뇨성 망막증 (diabetic retinopathy) 환자의 수가 현저히 증가하고 있다. 이러한 안혈관 질환은 성인 실명의 제 1원인으로, 현재 혈관 신생 및 투과성을 증가시키는 vascular endothelial growth factor의 작용을 억제하는 생물의약품 (antibody, recombinant protein)이 주로 사용되고 있으나, 부작용 및 non-responder등의 문제로 새로운 질환 타겟의 발굴 및 치료제 개발의 필요성이 높은 질환이다. 본 연구실은 노인성 황반변성 및 당뇨성 망막증을 유발하는 새로운 유전자를 발굴하고 기전을 규명하며 이를 바탕으로 새로운 치료제를 개발하는 연구를 수행 중이다.
(2) 혈관 평활근의 탈분화로 인한 혈관 질환 다른 체세포와 달리 혈관 평활근 세포는 생체 환경에 따라 증식 및 분화 상태가 변화하는 Plasticity를 지니고 있다. 특히 혈관의 손상 및 외부 자극은 정상 혈관의 혈관 평활근 세포를 탈 분화 (dedifferentiation) 시켜 수축/이완하는 기능을 소실시키며 증식을 초래하여 여러 혈관 질환 (restenosis, pulmonary arterial hypertension)을 유발하는 것으로 알려져 있다. 이에 탈분화된 혈관 평활근 세포의 분화를 유도하여 혈관 평활근 세포의 정상 기능을 회복시키는 근본적인 치료법을 개발할 필요성이 높아지고 있다. 이를 위해서 본 연구실은 혈관 평활근세포의 Plasticity 조절 기전을 이해하고 관련 질환과의 관련성을 연구하여 새로운 질환 타겟을 발굴하고 이를 바탕으로 치료제를 개발하는 고자 하는 연구를 진행 중이다.
(3) 말판 증후군 (Marfan syndrome) 및 대동맥류 (Aortic Aneurysm) 말판 증후군은 Fibrillin-1 유전자 돌연변이로 인해 발생하며 심혈관계 합병증인 대동맥류 및 파열 (aortic aneurysm and rupture) 로 즉사하는 희귀 난치성 질환으로 현재 병변을 제거하는 예방적 수술 요법이 유일한 치료 방법으로 알려져 있다. 본 연구실은 동물모델 및 환자 조직을 이용하여 말판 증후군의 대동맥류 발생 기전에 관한 연구를 수행 중이며 이를 바탕으로 질환의 발생 및 진행을 예측할 수 있는 마커 및 질환 타겟을 발굴하고자 한다.
(J Am Coll Cardiol. 2009) |
